Целиакия: современный взгляд на проблему

Красноярский государственный медицинский университет

им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

Кафедра детских болезней с курсом ПО

Целиакия – хроническая генетически детерминированная аутоиммунная Т-клеточная-опосредованная энтеропатия, которая характеризуется стойкой непереносимостью специфических белков эндосперма зерна некоторых злаковых культур с развитием гиперрегенераторной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки и связанного с ней синдрома мальабсорбции. МКБ Х:К 90 - Целиакия (глютенчувствительная энтеропатия, идиопатическая стеаторея, нетропическая спру).

История заболевания: в первом столетии новой эры Aretaios Kappadozien и Aurelian описали хроническую диарею и стеаторею у детей и женщин и назвали болезнь «Morbus coeliacus» - чревная (кишечная) болезнь. В 1888 году Лондоне врачом Бартоломеевского госпиталя Samuel Gee, описано три основных симптома заболевания: хронический понос, прогрессирующее снижение веса тела и большой дряблый живот. Долгое время причина болезни оставалась невыясненной. Годами испытывали разные диеты (рисовую, банановую), и только в 1950 году началась эра беззлаковой диеты, когда голландским педиатром Willem Karel Dicke с сотрудниками было доказано, что внешним фактором, который вызывает целиакию, является глютен. В 1952 г. G. McIver и J. French впервые успешно применили аглютеновую диету для лечения этого заболевания.

Распространенность: частота целиакии значительно варьирует в различных регионах, например в Европе колеблется от 1:300 в Западной Ирландии и 1:267 в Швеции до 1:10000 в Дании, составляя в среднем 1:1000–1:2000. Специальные исследования о распространенности целиакии в России не проводились. На международной конференции по целиакии (Белфаст, 2004 г) определена официальная частота больных целиакией в мире – 1:184 человека.Распространенность в среднем составляет 0,5-1% от общего числа населения планеты. Целиакия считается редким, практически не встречающимся заболеванием среди африканцев, японцев, китайцев, которые предпочтение в питании отдают просу, рису, сорго, чем продуктам из злаковых.

Этиология: ведущую роль играет глиадин – спирторастворимая фракция глютена – белка. Глютен – это нерастворимый в воде комплекс белков (проламинов, глютенинов) с малым содержанием липидов, сахаров и минералов. Токсичными для больных целиакией являются проламины: глиадин пшеницы; секалин ржи; хордеин ячменя; овеин овса не вызывает атрофии слизистой оболочки тонкой кишки и повышения тотров аутоантител, но нельзя исключить контаминацию продуктов из овса другими злаками, поэтому его также не рекомендуется употреблять при целиакии.

Патогенез: Несомненно, что целиакия без глютена не возникает, но однозначных мнений о ее патогенезе до настоящего времени нет, поэтому существует ряд гипотез. 1) Сенсибилизация глиадином, вследствие чего эпителий кишечника становится мишенью для развития иммунологического процесса. Попадая в слизистую оболочку, белковый антиген (глютен) подвергается расщеплению в лизосомах макрофага до пептидов. Пептиды связываются с молекулами HLA II класса, находящимися в эндоплазматической сети той же клетки. При этом пептиды подвергаются дезаминированию в присутствии фермента тканевой трансглютаминазы – TG2, что обеспечивает более тесное связывание пептидных остатков глютена с молекулами DQ2 и DQ8. Этот комплекс презентируется на мембране макрофага и распознается лимфоцитами, прошедшими через пейеровы бляшки. Активированные Т-лимфоциты превращаются в цитотоксические клетки, несущие CD8маркеры (киллеры), и хелперы (Th1 и Th2), являющиеся CD4-положительными. При этом содержание CD4-лимфоцитов в собственной пластинке слизистой оболочки возрастает почти в 50 раз, а CD8 Т-клеток в эпителии – почти в 10 раз. Th1 продуцируют ИЛ-2, фактор некроза опухоли (TNF) и интерферон-γ, индуцирующие воспаление и активирующие цитотоксический иммунный ответ; Th2 – значительное количество ИЛ-4, 5 и 10, тормозящего активность Th1. В свою очередь TNF активирует металлопротеазы, в частности ММР-3 и ММР-1, нарушая структуру субэпителиальной области слизистой оболочки и разрушая коллаген. В-лимфоциты потенцируют выработку антител к глютену и тканевой трансглютаминазе. Параллельно происходит выработка аутоантител к TG2, которые в виде депозитов IgA располагаются в субэпителиальном слое кишки, на фибробластах, а также в печени, лимфатических узлах, мышцах, кровеносных сосудах. Блокирование тканевой трансглютаминазы аутоантителами ведет к деструкции эпителия и слизистой, атрофии ворсин и пролиферации клеток эпителия крипт, что усиливает проницаемость слизистой, в том числе и для глютена. 2) Роль вирусов в патогенезе целиакии (у некоторых больных в крови определяется повышение титров антител к аденовирусам типа 12, снижение которых отмечено при улучшении состояния больных на фоне аглиадиновой диеты).

При целиакии имеет место аутосомно–доминантный тип наследования с неполной пенетрантностью. У ближайших родственников больного частота заболевания варьирует от 2 до 12% по данным гистологического исследования слизистой оболочки тонкой кишки. У однояйцовых близнецов конкордантность по целиакии составляет примерно 70%, у HLA–идентичных лиц – до 30%. Родители пациентов с целиакией сами страдают глютеновой энтеропатией в скрытой форме примерно в 14% случаев.

Клинические проявления: Целиакия проявляется после введения в питание детей глиадинсодержащих продуктов (смеси, продукты прикорма). Через 2-3 месяца появляются первые признаки заболевания. Может быть и позднее начало заболевания - через 5-6 месяцев и более после первого введения в питание глютена, иногда после перенесенного инфекционного заболевания (кишечной инфекции, ОРВИ), а нередко и без видимой причины. Наиболее частые клинические проявления заболевания: 1) стойкое снижение массо-ростовых показателей, 2) рвоты от редких до ежедневных 3) диарея (синдром мальабсорбции, стул - частый кашицеобразный обильный с сероватым оттенком) 4) болевой абдоминальный синдром, 5) увеличение окружности живота, 6) отечный синдром (снижение уровня белка в крови), 7) развитие пищевой аллергии (чаще – непереносимость белков коровьего молока), 8) задержка психомоторного развития (утрата приобретенных навыков), 9) полигиповитаминоз (развитие признаков рахита, остеопороз), 10) развитие лактазной недостаточности

Классификация целиакии у детей

(Санкт-Петербург, май 2010)

Формы:

• Типичная
• Атипичная (малосимптомная)

Периоды:

• Латентный (от введения глютена до появления клинических проявлений – 1,5-2 месяца)
• Активный (клинической манифестации)
• Ремиссии (клинической, клинико-серологической, морфологической); начальной ремиссии (до 3 месяцев соблюдения диеты), неполной ремиссии (3-12 месяцев соблюдения диеты)

Степень тяжести (определяется наличием и количеством дефицитных состояний и осложнений:

• Легкая – дефицитные состояния 1 степени (белково-энергетическая недостаточность 1 степени, анемия 1 степени, остеопения, йоддефицитный зоб 1 степени, дисбиоз 1 степени), рост 25-5 процентиль
• Средняя - дефицитные состояния 2 степени (белково-энергетическая недостаточность 2 степени, анемия 2 степени, остеопороз, йоддефицитный зоб 2 степени, дисбиоз 2-3 степени), рост менее 5 процентиля
• Тяжелая – дефицитные состояния 3 степени и более, осложнения

Пример формулировки диагноза:

• Целиакия, типичная форма, период неполной ремиссии, средней тяжести. Диагностирована в 10 лет. Безглютеновая диета с нарушениями 1 год. Генетический диагноз: HLA - DQА1*501*501HLA - DQВ1*303*301. Атопический дерматит, распространенный, среднетяжелое течение (поливалентная пищевая аллергия).

Диагностика: Этапы первичного диагностического обследования (при верификации диагноза до назначения аглютеновой диеты): 1) клинико-анамнестический этап, 2) серологический 3) гистологический 4) генетический (при необходимости).

Этапы диагностики периода заболевания (на фоне аглютеновой диеты при диспансерном наблюдении): 1) клинико-анамнестический, 2) серологический (не ранее 3 месяцев от назначения диеты), 3) гистологический (не ранее 1 года от назначения диеты при условии отсутствия повышения АГА и Анти-ТТГ).

Этапы диагностики в группах генетического риска (родственники 1 степени родства): 1) генетический этап, 2) клинико-анамнестический, 3) серологический 4) гистологический.

К обязательным лабораторным методам исследования при целиакии относятся (в условиях стационара): клинический анализ крови – повторять 1 раз в 10 дней; общий анализ мочи; жировая микроскопия кала (копрология); бактериологическое исследование кала; гистологическое исследование биоптата; сывороточные иммуноглобулины (Ig A, Ig G, Ig M); общий белок и белковые фракции, альбумин, холестерин, общие липиды, триглицериды, глюкоза, билирубин, АСТ, АЛТ, кальций, фосфор, сывороточное железо, цинк, калий, натрий, хлориды; глютенчувствительные кишечные тесты – GSE (Gluten-sensitive enteropathy): антиглиадиновые антитела (АГА, AGA) IgA – AGA, IgG – AGA; эндомизийные антитела (ЭМА, EMA) IgA – EMA, IgG – EMA; тканевые трансглутаминазные антитела (тТГ, tTG) IgA – tTG, IgG – tTG); антитела к ретикулину (АРА); антитела к актину (ААА).

Дополнительные лабораторные исследования: эластаза-1 кала; определение костного возраста и плотности костной ткани; генетический анализ – HLA-DQ2 (DQA1*0501, DQB1*0201) HLA-DQ8 (DQA1*0301, DQB1*0302); липидограмма кала; экскреция плазменного белка с фекалиями; определение титра АТ к пищевым антигенам (для детей раннего возраста!); нагрузочная проба с D-ксилозой и глютеном; кортизол, ТТГ, Т3, Т4, СТГ.

Обязательные инструментальные методы исследования: антропометрия (вес, рост, окружность головы, груди, живота); УЗИ печени, желчных путей и поджелудочной железы; ЭФГДС с прицельной биопсией слизистой оболочки из дистального отдела ДПК или начального отдела тощей кишки (не позднее 2-3 мес от начала безглютеновой диеты).

Дополнительные инструментальные методы исследования: выявление АТ к глютенину, к деамидированному глиадину; мгновенный тест к тканевой трансглутаминазе (ТТГ) с помощью тест полосок; чип-система CD Medics – определение нескольких типов АТ, Ig A, HLA DQ2/DQ8 статуса.

Обязательные консультации специалистов: генетик.

Дополнительные консультации специалистов: аллерголог, эндокринолог, ортопед, стоматолог.

Нюансы серологической диагностики целиакии:

1) Антиглиадиновые антитела (АГА, AGA) IgA – AGA, IgG – AGA. В настоящее время не рекомендованы для диагностики целиакии у взрослых и используются только для диагностики целиакии у детей младше двух лет из-за недостаточного созревания компонентов системы комплемента, отвечающих за выработку аутоантител (12%).

2) Тканевые трансглутаминазные антитела (тТГ, tTG) IgA – tTG, IgG – tTG). Являются недостаточно специфичными и, помимо диагностических маркеров целиакии, могут использоваться как показатели активности процессов воспаления и деструкции при других воспалительных заболеваниях кишечника.

Основные микроскопические признаки целиакии: атрофия и снижение высоты эпителия ворсин, углубление крипт, повышение количества межэпителиальных лимфоцитов свыше 30-40 на 100 эпителиоцитов, выраженная плазмоцитарная инфильтрация стромы слизистой оболочки. В большинстве исследований на целиакию рекомендуется брать 4 кусочка слизистой оболочки: 2 из проксимального отдела, 2 из дистального.

Проблемы в гистологической диагностике целиакии: неудачный забор материала, неправильная ориентация биоптата, отсутствие клинических сведений, Бруннеровы железы в слизистой оболочке. В трех ситуациях гистологическую картину практически невозможно отличить от целиакии: аутоиммунный энтерит; воздействие лекарственных препаратов, особенно нестероидных противовоспалительных средств; хеликобактерный гастрит.

N.B!Стартовое обследование для постановки диагноза должно быть проведено в активном периоде заболевания до назначения безглютеновой диеты!

Окончательный диагноз устанавливают на основании двух обязательных признаков: а) характерных клинических проявлений и данных анамнеза б) специфичных данных морфологических данных верхнего отдела слизистой оболочки тонкой кишки («золотой стандарт диагностики») и одного из дополнительных методов исследования: а) серологическое обследование, б) HLA – типирование.

Лечение: Ключевые моменты в лечении больных целиакией: 1) Консультация с опытным диетологом (Consultation with a skilled dietitian). 2) Образование в отношении болезни (Education about the disease). 3) Пожизненное соблюдение аглютеновой диеты (Lifelong adherence to a gluten-free diet). 4) Диагностика и лечение недостатка питания (Identification and treatment of nutritional deficiencies). 5) Доступ к группе поддержки (Access to an advocacy group). 6) Продолжительное наблюдение мультидисциплинарной группой специалистов (Continuous long-term followup by a multidisciplinary team).

Безглютеновые продукты. В настоящее время ФАО/ВОЗ не признает безглютеновыми продукты с уровнем содержания глютена 200 ppm (мг/кг) для продуктов, из которых глютен удаляется в процессе их выработки – на основе пшеничного крахмала (т.н. «Скандинавский стандарт»). ADA и National Food Authority (США) безглютеновымипредлагает называть продукты, в которых глютен отсутствует, т. е. не определяется современными методами, порог чувствительности которых составляет 1,5 мг/кг, а продукты, содержащие <200 ppm называть “продуктами с низким содержанием глютена”

Глютенсодержащие продукты: Рожь, пшеница, ячмень, овес и продукты их переработки (мука и хлеб из соответствующих злаков, хлебобулочные, макаронные и кондитерские изделия, крупы – пшеничная, манная, булгур, кус-кус, овсяная, перловая, "Геркулес", толокно, перловая, ячневая, "Артек", "Полтавская", "7 злаков", "4 злака" и т.п., отруби, "Мюсли", детские каши, хлеб, кондитерские изделия, макаронные изделия, блины, пельмени, манты, котлеты, блюда в панировке и т.п.)

Глютен не содержат: Крупы: рис, греча, кукуруза, просо (пшено), итальянское просо (чумиза), саго, сорго, амарант, квиноа, монтина, тэфф. Корнеплоды: картофель, батат, ямс, тапиока, маниока. Бобовые: соя, горох, фасоль, чечевица, нут, маш. Орехи, каштаны, камедь рожкового дерева. Овощи и фрукты. Мясо, рыба, яйца. Молоко и натуральные кисломолочные продукты (кефир, йогурты, ряженка, простокваша и др.). Твердые сыры, сливочное и растительное масло.

Продукты, содержащие «скрытый» глютен: Колбасы, сосиски, полуфабрикаты из измельченного мяса и рыбы. Мясные и рыбные консервы, в особенности в томатном соусе. Овощные и фруктовые консервы, в особенности томатные пасты, кетчупы. Мороженое, йогурты, плавленые сыры, маргарины с глютенсодержащими стабилизаторами. Некоторые виды уксусов и салатных соусов, майонезов. Некоторые виды соевых соусов. Концентрированные сухие супы, бульонные кубики. Быстрорастворимый кофе, какао-смеси, чаи для «быстрого приготовления». Многокомпанентные сухие приправы и пряности. Кукурузные хлопья при использовании ячменной патоки. Имитации морепродуктов: «крабовые» палочки, «крабовое» мясо. Карамель, соевые и шоколадные конфеты с начинкой, восточные сладости, повидло промышленного производства. Квас и алкогольные напитки – пиво, виски, водка, джин. Некоторые виды зубной пасты, губной помады. Некоторые медикаменты (в составе наполнителей). Пищевые добавки: краситель экстракты аннато Е 160b, карамельные красители E150a-E150d, овсяная камедь E 411, мальтол E 636, этилмальтол 637, изомальтит E953, мальтит и мальтитный сироп E965, моно- и диглицериды жирных кислот E471.

Медикаментозное лечение в остром периоде целиакии:

• Коррекция процессов переваривания препаратами высокоактивных микрокапсулированных панкреатических ферментов (Креон 1000 Ед по липазе/кг в сут).
• Инфузионная терапия – при выраженной диареи с дегидратацией и электролитными расстройствами.
• Альбумин в/в – при тяжелых нарушениях нутритивного статуса, которые сопровождаются анорексией и метаболическими нарушениями (гипопротеинемия, гипогликемия)
• Энтеросорбенты - на фоне выраженной диареи (смекта, энтеросгель, фильтрум, лактофильтрум и др.)
• Использование лоперамида (имодиум) не показано
• Коррекция нарушений кишечной микрофлоры – применение пробиотиков не содержащими лактозу ( Примадофилюс, Линекс)
• Нарушение всасывания кальция корригируют введением кальция (per os или внутривенно, в зависимости от степени тяжести) и назначением препаратов витамина Д3.
• Лечение анемии - при выраженном дефиците железа и диарейном синдроме – препараты железа парентерально, фолиевой кислоты (per os).
• При выраженных симптомах гиповитаминозов назначают дополнительно препараты жирорастворимых витаминов (А, Е), C и группы В.
• При геморрагическом синдроме назначают викасол (витамин К) парентерально
• Применение глюкокортикоидных препаратов при целиакии показано в случае тяжелого течения заболевания со значительным нарушением физического развития, например, при гипотрофии III степени с анорексией, и в качестве заместительной терапии для коррекции надпочечниковой недостаточности. Препараты назначают в стандартных дозах по преднизолону 1 мг/кг массы тела, на непродолжительный срок (2–3 недели) с последующий постепенной отменой.

Проблемы соблюдения безглютеновой диеты:

• Недостаточное понимание больными, родителями и лечащими врачами необходимости строгого и пожизненного соблюдения безглютеновой диеты при целиакии
• Традиционное в России широкое использование продуктов из пшеницы и других глютен-содержащих злаков
• Невозможность организовать полноценное питание ребенку, больному целиакией, в детском дошкольном учреждении, школе, санатории, летнем лагере - социальная депривация детей
  • Отсутствие производства отечественных безглютеновых продуктов, малая доступность и дороговизна импортных
  • Присутствие «скрытого глютена» в готовых продуктах, полуфабрикатах, консервах, приправах и соусах
  • Отсутствие информации у больных и лечащих врачей о наличии глютена в составе продуктов

Детский сад и целиакия: При посещении ребенком детского сада соблюдение безглютеновой диеты невозможно даже при старании поваров и воспитателей, так как ребенку требуется отдельное меню, отдельная кухонная посуда для приготовления пищи, отдельная посуда и стол для приема пищи. Организация безглютеновой диеты в детском саду возможна только при наличии специализированных групп для детей, страдающих целиакией.

Проблема с безглютеновым кейтерингом в Красноярском крае: Кейтеринг (англ.cater - поставлять провизию; catering - общественное питание). В Красноярском крае отсутствует отлаженная система существования больных на безглютеновой диете: очень ограничен выбор безглютеновых продуктов в магазинах города, отсутствует список проверенных продуктов питания местных производителей, отсутствует специальная система обучения по приготовлению безглютеновых блюд. Кроме того, ни один человек с целиакией не может чувствовать себя уверенно в кафе и ресторанах нашего города. В таком же положении находятся и все зарубежные гости с целиакией, которые посещают наш город. Например, в Финляндии, где насчитывается 20 000 больных целиакией, в каждом кафе и ресторане, даже в совсем маленьком городке, открывая меню можно увидеть пометку рядом с наименованием некоторых блюд «GF» (Gluten Free) – это означает, что данное блюдо может заказать человек, который соблюдает безглютеновую диету.

Показания для госпитализации: уточнение диагноза, отсутствие прибавки в массе тела, неэффективность лечения в амбулаторно-поликлинических условиях. Продолжительность стационарного лечения: 21-25 дней.

Диспансерное наблюдение: Срок наблюдения: пожизненно в Центре поддержки больных целиакией. Кратность наблюдения: после установки диагноза в течение первых шести месяцев – 1 раз в 3 месяца, первых двух лет – 1 раз в полгода, с 3-го года наблюдения при условии установления стойкой ремиссии и регулярных достаточных весоростовых прибавок – 1 раз в год. Обследование в ходе диспансерного наблюдения: опрос, осмотр, измерение роста и массы, копрограмма, серологическое исследование (IgG IgA –АГА и анти-ТТГ) 1 раз в 3 – 6 месяцев с целью объективного контроля за соблюдением БГД. По показаниям: общий анализ крови, биохимическое исследование крови (общий белок, печеночные пробы, глюкоза, кальций, фосфор, железо, холестерин, триглицериды); УЗИ органов пищеварения и щитовидной железы, УЗИ органов малого таза, денситометрия поясничного отдела позвоночника, консультации специалистов (эндокринолога, аллерголога, невролога, стоматолога, остеолога и пр.). Физкультура: освобождение от занятий на 5-8 недель после стихания обострения, затем специальная или подготовительная группа. Санаторно-курортное лечение в период ремиссии. Направление в Бюро медико-социальной экспертизы для рассмотрения вопроса об установлении категории «ребенок-инвалид». Эндоскопическое/гистологическое обследование проводится в активном периоде заболевания при диагностики целиакии (до назначения аглютеновой диеты) и через 12-18 месяцев после первого обследования в случае клинической ремиссии (при условии нормальных значений IgG IgA –АГА и анти-ТТГ). В случае стойкой ремиссии при установленном диагнозе целиакии, подтвержденном морфологически/гистологически, проведение частых повторных ФГДС /биопсий является необоснованным.

Прогноз: благоприятный (при соблюдении аглиадиновой диеты)

Таким образом, целиакия является одной из самых актуальных проблем медицины, остро стоящая в мире и только недавно поднятая в России, и, в частности, в Красноярске. После объединения усилий педиатров, гастроэнтерологов, аллергологов, инфекционистов и врачей других специальностей, под наблюдением которых находятся больные целиакией, многие вопросы «взрыва айсберга целиакии» найдут свое разрешение.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Логинов, А.С. Болезни кишечника. Руководство для врачей./ А.С. Логинов, А.И. Парфенов, М.: Медицина, 2009.– 631 с.

2. Парфенов А.И. Коварство глютеновой энтеропатии и успехи ее иммунологической диагностики. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.– 1999.– № 5.– С. 42-48.

3. Протокол диагностики и лечения целиакии, Санкт-Петербург, 2010 г.

4. Federation of International Societies of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Consensus of Report on Celiac Disease /J. of Ped. Gastr. and Nutr.– № 47. – 2008. – р. 214–219.

Источник Сибирский медицинский портал