Муковисцидоз у детей

Красноярский государственный медицинский университет
им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого
Кафедра детских болезней с курсом ПО
Региональное отделение Российского центра муковисцидоза

Ильенкова Н.А., Чикунов В.В.

Муковисцидоз(МВ) (mucoviscidosis; лат. mucus слизь + iscidus липкий + -osis; синоним: кистофиброз, панкреофиброз) – тяжелое моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена (МВТР), наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, в основе которого лежит поражение экзокринных желез и повышенная вязкость секретов, что приводит к поражению легких, поджелудочной железы и кишечника, реже печени и почек.

История заболевания. Уже в ХVII веке жители британских островов обреченно констатировали: «Если родитель, поцеловавший своего грудного малыша, ощутил на губах сильный "соленый привкус" – ребенку долго не прожить» («Woe is the child who tastes salty from a kiss on the brow, for he is cursed, and soon must die» - Northern European folklore). Как болезнь – МВ передавался из поколения в поколение и убивал людей прежде, чем у них появлялось потомство. Медицинский генетик Ксавьер Эстивиль предположительно указал, что мутация delF508 возникла приблизительно около 52 000 лет назад. После проведения очередных исследований было предположено, что мутация является защитным фактором к развитию диареи, которая часто являлась причиной смерти при холере. Первое исчерпывающее описание симптомов МВ и изменений, возникающих в органах при этом заболевании сделала американский патологоанатом Дороти Андерсон в 1938 году (Andersen DH. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease. A clinical and pathologic study. Am J Dis. Child 1938; 56:344-99). В 1953 г. Пауль ди Сант Агнезе с сотрудниками описал феномен повышенного содержания электролитов в потовой жидкости у больных MB, что в дальнейшем в 1959 году Гибсоном и Куком было положено в основу метода пилокарпинового электрофореза для сбора пота, который используется и в настоящее время для диагностики МВ. В августе 1989 г. ученые Лап-ши Цу и Джек Риордан в сотрудничестве с доктором Францисом Коллинсом объявили об открытии гена CFTR, ответственного за МВ.

Частота встречаемости МВ в популяциях различна, среди представителей европеоидов составляет от 1:600 до 1:12000 новорожденных, среди афро-американцев распространенность 1:15000. В Испании 1: 7700, в азиатских странах 1:31000. В США число больных МВ превышает 30000, в том числе взрослых около 50%, а в странах Западной Европы больных МВ – более 35000. В России насчитывается их более 6 млн., в СНГ – 10 млн., в США -12,5млн., в мире – 275 млн.

Этиология и патогенез заболевания. МВ развивается в результате мутации гена CFTR, расположенного на длинном плече седьмой хромосомы. Самой частой мутацией считается delF508 – делеция трех нуклеотидов в 10 экзоне, кодирующая аминокислоту фенилаланин в 508 положении белка CFTR. В России частота мутации delF508 составляет 53%, второй по частоте является «славянская мутация» CFTRdele2,3/21kb, которая встречается у 6,4% населения. Тип наследования МВ - аутосомно-рецессивный.

Изменения в структуре ДНК приводит к нарушению функции трансмембранного регулятора МВ (МВТР). МВТР - белок, обеспечивающий транспорт иона хлора через апикальную часть мембраны эпителиальной клетки. Задержка анионов хлора в клетке, усиливается абсорбция катионов натрия и воды, "высушивая" слизь, продуцируемую экзокринными железами. Увеличение вязкости экскрета приводит к закупориванию протоков экзокринных желез, накоплению экскрета и образованию кист. Развивается картина системной дисфункции экзокринных желез. Поражаются органы, в эпителиальных клетках которых нарушена функция хлоридных каналов. К ним относятся: верхние и нижние дыхательные пути, потовыводящие протоки, выводные протоки слюнных желез, поджелудочной железы, желчевыводящие пути, кишечник, семявыносящие протоки. Из-за блокады хлоридных каналов не происходит реабсорбция ионов хлора и натрия в потовыводящих протоках, что приводит к значительному повышению концентрации этих ионов в 1 мл пота.

__Порочный круг муковисцидоза. __В следствии роста бактерий в густой слизи (мокроте), которая частично или полностью блокирует бронхи, развивается инфекция и воспаление. Для борьбы с инфекцией иммунная система посылает в легкие нейтрофилы. Со временем нейтрофилы гибнут. В результате их гибели высвобождаются ферменты, такие как эластаза, которые разрушают легкие. Также высвобождается и ДНК, которая делает слизь еще более густой. Такая вязкая слизь еще больше закупоривает бронхи, что, в свою очередь, приводит к хронической инфекции и воспалению. Этот процесс называют порочным кругом МВ: закупорка бронхов (обструкция) – инфекция – воспаление. Порочный круг начинается в мелких бронхах, расположенных глубоко в тканях легких, иногда без видимых симптомом болезни. Затем вовлекаются более крупные бронхи, у больных появляются отчетливые симптомы болезни.

__Классификация. __Согласно клиническим проявлениям выделяют легочную форму МВ (Е 84.0 – муковисцидоз с легочными проявлениями), кишечную (Е 84.1 – муковисцидоз с кишечными проявлениями), смешанную, атипичную форму (Е 84.8 – с другими проявлениями, Е 84.9 – неутонченный).

Клинические проявления. Легочная форма__ МВ проявляется деформацией грудной клетки (бочкообразная, килевидная, воронкообразная); признаками хронической гипоксии тканей: изменение ногтевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» и ногтей в виде «часовых стекол»; одышкой (чаще смешанного характера); постоянным сухим, навязчивым кашлем; мокрота вязкая, обычно слизисто-гнойная, вызывает сужение бронхов; перкуторный звук – коробочный; в легких прослушивается жесткое или ослабленное дыхание над поверхностью легких; хрипы сухие, влажные (в период обострения заболевания хрипы могут отсутствовать). Кишечная форма МВ. ___Изменения со стороны __ротовой полости_ проявляется увеличением слюнных желез (у 90% больных МВ), кандидозным стоматитом, кариозным разрушением зубов. Изменения со стороны_ пищевода и желудка - гастроэзофагальным рефлюксом. Со стороны к_ишечника_ - _мекониальный илеус, ректальный пролапс, фиброзирующая колонопатия, учащение стула до 2-5 раз в сутки (обильный, жирный, серого цвета, с резким зловонным запахом). _Со стороныпечени и желчевыводящих путей – холестаз, холестатический неонатальный гепатит, гепатоспленомегалия, синдром портальной гипертензии, желчные камни. __Смешанная (легочно-кишечная) - __характеризуется сочетанием респираторных клинических проявлений с кишечными. __Атипичная форма муковисцидоза - __протекает с изолированным поражением отдельных экзокринных желез (например, печени), а также проявляется легкими стертыми формами. __Общие симптомы для всех форм МВ - __отставание в физическом развитии, утомляемость или сниженная способность к обучению, дистрофические изменения кожи (сухая, шелушится, истончается, волосы ломкие, теряют блеск, приобретают сероватый оттенок, ногти легко ломаются, слоятся, на них появляются линейные утолщения в виде полосочек, беловатых пятен). _

Критериями обострения бронхолегочного процесса (при сочетании 3 и более признаков) являются лихорадка выше 38 градусов более 4-х часов в сутки, появление и усиление одышки, усиление кашля, увеличение количества мокроты и изменение ее по характеру (от светлой к темно-зеленой), снижение веса на 1 кг и более (или на 5 % и более), снижение толерантности к физическим нагрузкам, новые физикальные изменения в легких (как локальные, так и диффузные), новые изменения на рентгенограмме легких, снижение ОФВ 1 – на 10 % и более, снижение сатурации кислорода на 10 % и более.

__Осложнения при МВ: __ателектаз, абсцесс, пневмоторакс, пиопневмоторакс, легочное сердце, кровохарканье, легочное и желудочное кровотечение, гайморит, отечный синдром, эквиваленты мекониевого илеуса, выпадение прямой кишки, отставание в физическом развитии.

__Морфологическая картина. __Позволяет проследить стадийность развития MB в разные сроки заболевания. Наиболее информативным морфологическим маркером является кистозный фиброз поджелудочной железы (изменение ее размеров и плотная консистенция).

Диагностика МВ. Обязательные лабораторные исследования - __клинический анализ крови – 1 раз в 10 дней; биохимическое исследование крови (СРБ, сиаловые кислоты, серомукоид, АлАТ, АсАТ, сахар крови, протеинограмма, амилаза, билирубин); газовый состав крови, потовая проба, микроскопическое и бактериологическое исследование мокроты, копрограмма, исследование фекальной эластазы, липидограмма кала, генетический анализ (выявление патологических мутаций). __Дополнительные лабораторные исследования. Выделение антигена грибов и серодиагностика. Обязательные инструментальные исследования. Рентгенография грудной клетки в 2 проекциях, УЗИ внутренних органов (печень, поджелудочная железа), исследование функции внешнего дыхания (спирография, бодиплетизмография). Дополнительные инструментальные исследования. Компьютерная томография грудной клетки, ЭКГ, ЭхоКГ, бронхоскопия по показаниям. Обязательные консультации специалистов – ЛОР, гастроэнтеролог, эндокринолог, генетик. Дополнительные консультации специалистов – фтизиатр, кардиолог.

Потовый тест. Показанием к проведению является подозрение на МВ. Противопоказания: дети в возрасте менее 48 часов, острое ухудшение состояния, обезвоженность, отечный синдром. Стимуляция потоотделения и сбор пота осуществляется путем ____э__лектрофореза с пилокарпином (метод Гибсона-Кука), с помощью системы Macroduct, Nanoduct, Sanasol. __Осложнения процедуры: ____у 1-10% больных отмечается гиперемия кожи в месте проведения ионофореза, возможна негативная реакция ребенка на исследование, поэтому до процедуры необходимо объяснить родителям цель исследования и психологически подготовить ребенка к проведению потового теста. Результаты потового теста: метод Гибсона-Кука (хлориды пота) норма – до 40 ммоль/л, пограничные значения – 60-80 ммоль/л, полодительный – выше 80 ммоль/л. Система Macroduct (Nanoduct) (проводимость хлоридов пота) норма – до 40 ммоль/л, пограничные значения – 60-80 ммоль/л, положительный результат – выше 80 ммоль/л. Нужно учитывать, что нормальные результаты потового теста не исключают диагноз муковисцидоз!

Генетическое тестирование. Проводится с целью выявления мутации гена CFTR.

Показания для госпитализации. Неэффективность лечения в амбулаторно-поликлинических условиях, уточнение диагноза, нарастающая дыхательная недостаточность, отсутствие прибавки в массе тела.

Продолжительность стационарного лечения. Стационарное лечение 28-30 дней.

__Пример формулировки диагноза: Муковисцидоз, смешанная форма, тяжелое течение. Хронический обструктивный деформирующий бронхит, ДН 1 ст. Хроническая панкреатическая недостаточность.Хронический гастродуоденит, ассоциированный с _H. pilory, с нормальной кислотообразующей функцией, ст. обострения. Ретардация физического развития._ _Хроническая колонизация синегнойной палочки и золотистого стафилококка. Генетический диагноз: компаунд-гетерозигота __delF508 и другой неизвестной мутации (__del __F 508/-). _

Критерии эффективности лечения. Нормализация температуры, продуктивный кашель, уменьшение симптомов интоксикации и улучшение самочувствия больного ребенка, прибавка массы тела.

Неонатальный скрининг. Известно, что новорожденные дети, страдающие МВ, характеризуются высоким уровнем плазменного иммунореактивного трипсиногена (ИРТ). ИРТ синтезируется в поджелудочной железе, проникает в кровь. В норме его содержится 0-1%, однако у новорожденных с МВ это количество значительно больше. ИРТ возможно измерять уже на первой неделе жизни (неоИРТ). Существует ряд состояний при которых можно получить ложноотрицательные или ложноположительные результаты неоИРТ: ложноотрицательные результаты ИРТ могут определяться при ВУИ, почечной недостаточности, некоторых хромосомных заболеваниях, поражениях поджелудочной железы. Ложноположительные результаты ИРТ распространены среди афро-американцев, у новорожденных с низким количеством баллов по шкале Апгар при рождении, при позднем проведении ИРТ теста. В России используется схема определения ИРТ в 2-х сериях высушенных пятен крови с последующим определением уровня хлоридов пота и генетического типирования. При получении положительных результатов ребенок направлением к специалистам Краевого генетического центра и Регионального центра муковисцидоза для уточнения диагноза, постановки на учет, своевременного назначения адекватной терапии и организации активного программного наблюдения.

Обследование больных проводится по единому специально разработанному алгоритму.

__Пренатальная диагностика. __В связи с возможностью ДНК-диагностики у каждого больного муковисцидозом и его родителей реальна дородовая диагностика этого заболевания у плода. Будущим родителям еще в период планирования беременности необходимо провести ДНК-диагностику и проконсультироваться у врача-генетика. При возникновении каждой беременности необходимо сразу же (не позднее 8 недель беременности) обращаться в центр дородовой диагностики. Оптимальный срок пренатальной диагностики при идентификации мутаций у больного ребенка является 9-11 недели, а в случае неизвестных мутаций 17-18 недели беременности.

__Гетерозиготное носительство. __По оценке ВОЗ, в мире ежегодно рождается 45-50 тыс. больных MB, а число гетерозиготных носителей гена насчитывает многие десятки миллионов. По данным скрининга, проведенного в северо-западном регионе России, каждый 62-й житель является носителем мажорной мутации delF508. Возникает закономерный вопрос: что представляет собой данная патология - самостоятельные нозологические формы или "мягкие" проявления MB с нормальными хлоридами потовой жидкости? Единой точки зрения по этому вопросу не существует. Ряд авторов считают, что патология дыхательной и пищеварительной систем у облигатных гетерозигот - это "мягкие" формы MB, а мозаичность клинической картины объясняют различной экспрессией мутантного гена. Существует и другая точка зрения, что носители редких аутосомно-рецессивных мутаций могут быть предрасположены к проявлениям родственных мультифакториальных заболеваний.

Лечение больных с МВ. 1. Диетотерапия. Существующее высказывание__ Гиппократа «Пусть пища будет для них лекарством, а лекарство пищей» актуально для пациентов с МВ по следующим причинам: необходимость ежедневного приема препаратов переводит их в ранг продуктов с определенными пищевыми и вкусовыми качествами, правильно и рационально организованное питание может стать одним из лекарств при МВ. Цель питания при МВ: предотвращение потери веса и истощения у ребенка с МВ, удовлетворение потребности в макро- и микронутриентах, жидкости. При МВ также требуется увеличить калорийность питания в средней на 100 % от возрастных потребностей и белка до 4-5г/кг/сутки. Факторы, способствующие нарушению питания у больных с МВ: гастроинтестинальные факторы - мальабсорбция, тошнота, рвота; психосоциальные факторы – ограниченный доступ к еде, финансовые проблемы, ограничение доступа по приготовлению и хранению пищи; депрессивное состояние может быть причиной уменьшения приема пищи. __Определение потребностей в калориях у ребенка____ с МВ __проводится следующим образом: __необходимо оценить качество питания; провести подробную беседу с мамой или опекуном что, как и в каких количествах ест ребенок; кто и как это готовит, какие термические методы обработки продуктов применяются; собрать анамнез за последние 24 часа или 3-е суток, обращая внимание на – время, которое тратится на принятие пищи, аппетит, тошнота, рвота, аллергия, боли в животе, утомляемость; оценить показатели увеличения веса и роста, отставания в развитии; проводить ежемесячно измерение роста, веса, подсчет МРИ; увеличить частоту приемов пищи (5-6 раз в день – 2 завтрака, обед, полдник, ужин, прием пищи перед сном), увеличить потребление белковой пищи (творог, мясо, сливки, мороженое); применять высококалорийные «перекусы» - бутерброды, печенье с маслом, шоколад и др.); употреблять высококалорийные энергетические напитки (скандишейк, нутризон, нутридринк); соль употреблять по вкусу ребенка, иметь постоянно на столе солонку; в жаркую погоду, при повышении температуры тела пить минеральную воду; не рекомендуется – пища, богатая грубой клетчаткой и волокнами (бобовые, каши из цельного зерна, отруби, косточки, сухофрукты). ____

2.Лечебная физкультура (кинезитерапия, физиотерапия) проводится 1-2 раза в день, при обострении увеличить до 4-6 раз в сутки. Использование постурального дренажа, перкуссии и вибрации грудной клетки (клопфмассаж), стимуляция кашлевого рефлекса, рекомендуется занятие спортом: плавание, бег, езда на велосипеде, лыжи, верховая езда, волейбол, гольф, туризм, теннис). 3. Антибактериальная терапия (с учетом результатов, полученных при бактериологическом исследовании). 4. Муколитическая терапия (дорназа альфа). 5. Противовоспалительные средства с бронхолитическим эффектом (фенспирид). 6. Фармакотерапия недостаточности поджелудочной железы (микросферические капсулы панкреатин). 7. Витаминотерапия (Жирорастворимые витамины – A, D, E, K). 8. Лечение поражений печени (Адеметионин 10-12 мг/кг/сут, препараты УДХК 10-15 мг/кг/сут).

__Вакцинация детей с МВ __проводится вне обострения на фоне необходимой больному длительной бактериальной или иной терапии (кроме иммуносупрессивной), показана вакцинация против гриппа (ваксигрипп, инфлювак) и пневмококковой инфекции (пневмо-23, превенар). После перенесенной ОРВИ вакцинацию можно проводить через 2-3 недели после нормализации температуры. В поствакцинальном периоде пациенты должны быть ограждены от интеркуррентных заболеваний. Прививки желательно проводить летом, когда вакцинальный процесс переносится легче и меньше вероятность простудного заболевания.

Прогноз при МВ. __В Великобритании, США, Австралии новорожденным с МВ гарантируется 40 лет жизни, в других развитых странах - в среднем 31, в России - 16 лет. Средняя продолжительность жизни этих больных в развитых странах равнялась в 1969 году 14 годам, в 1990 - 28 лет, в 1996 году - 31 год, в 2000 - 32 года, в РФ она была в 1997 году 16 лет, а в 2008 году – 35 лет. Низкие цифры продолжительности жизни и доли взрослых больных в России объясняется более поздним созданием специализированных центров, неадекватным лекарственным обеспечением, отсутствием системы организации и экономическим обеспечением легочной трансплантации больным МВ. Причиной смерти большинства больных является дыхательная недостаточность, реже печеночная недостаточность и прочие осложнения. Утяжеляют прогноз: __присоединение синегнойной инфекции, низкие показатели веса и функции внешнего дыхания (ЖЕЛ ниже 40% и ОФВ 1 ниже 25 % от нормы).

Список____ литературы____

1. Anderson, M.P. Demonstration that CFTR is chloride channel by alteration of its anion selectivity / M.P. Anderson, R.J. Gregory, S. Thompson // Science. - 2001. - Vol. 253. - P. 202-205.

2. Andersen, D.H. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease/ D.H. Andersen // Am.J.Dis.Child. - 1938. - Vol. 56. - P. 344-399.

3. Anguiano, A. Congenital absence of the vas deference: a primary genital form of cystic fibrosis / A. Anguiano, R.D. Oates, J.A. Amon // J.Am.Med.Assoc. - 2008. - Vol. 267. - P. 1794-1797.

4. Atlas, A.B. Pancreatitis in young children with cystic fibrosis / A.B. Atlas, S.R. Orenstein, D.M. Orenstein // J.Pediatr. - 2007. - Vol. 120. - P. 756-759.

5. Canny, G.J. Pregnancy and cystic fibrosis/ G.J. Canny, M. Corey, R.A. Livingstone // Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 77. - P. 850-853.

6. Carry, R. Implications of CFTR functions on the understanding of the relationship between genotype/ phenotype / R. Carry, M.D. Cutting // Pediatr. Pulmonol. - 2008. - Vol. 12. - P. 119-

7. Collins, F. Cystic fibrosis: molecular biology and therapeutic implications/ F. Collins // Science. - 2008. - V.256. - P.774-779.

8. Current recomendations for breastfeeding in Cystic Fibrosis Centers/ E. Luder, M. Kattan, G. Tanzer-Torres et al. // Am. J. Dis. Child. - 2007 - Vol.144. - P.1153-1156.

9. Dodge, J.A. Cystic fibrosis / J.A. Dodge, D.J.H. Brock, J.H. Widdicombe // Curr. topics. - 2006. - 370 p.

10. Height and weight in cystic fibrosis: a cross section study/ S. Morison, J.A. Dodge, T.J. Cole et al. // Arch. Dis. Child. – 2007. – Vol. 77. – Р.497-500.

11. Kerem, B. The molecular basis for disease variability in cystic fibrosis / B. Kerem, E. Kerem // Eur. J. Hum. Genet. – 2006. – Vol.4. - P.65-73.

12. Riordan, J.M. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA / J.M. Riordan, J.M. Rominens, B. Kerem // Science. - 1989. - Vol. 245. - P. 1066-1073.

Источник Сибирский медицинский портал